Biomarkers of depression; biological factors that influence onset and course in late life. (WC2008-022)

Background

Starting date: 01/09/2008

Inleiding

Depressieve stoornissen bij ouderen komen frequent voor, rond de 15% van de ouderen heeft klinisch relevante depressieve klachten, 1 à 2% voldoet aan de criteria voor een ernstige depressieve stoornis. De prognose van een depressie bij ouderen varieert sterk. Bij ongeveer eénderde is het beloop gunstig met langdurig volledige remissie, terwijl bij tweederde een chronisch beloop wordt gezien3,15. Depressieve stoornissen zijn geassocieerd met een sterk verminderde kwaliteit van leven, voor de patiënt en diens mantelzorger. Bovendien maken patiënten met een depressie meer gebruik van medische zorg en vormen daarmee tevens een bron van kosten. Het kennen van risicofactoren die ontstaan en beloop voorspellen is een belangrijke eerste stap in het voorkomen en behandelen van depressies bij ouderen.

 

Van een aantal risicofactoren is aangetoond dat deze het ontstaan van een depressie bij ouderen voorspellen; hiertoe behoren rouw, slaapstoornissen, functionele beperkingen, een eerdere depressie en het vrouwelijk geslacht7. Het is voorstelbaar dat op oudere leeftijd een aantal leeftijdsgerelateerde factoren een risico vormt voor het ontwikkelen van een depressie. Hierbij valt te denken aan somatische comorbiditeit, cognitieve stoornissen, een beperkt sociaal netwerk, maar ook genetische factoren, die langer dan bij jongeren op het individu hun invloed hebben kunnen uitoefenen. Studies hiernaar zijn beperkt en tegenstrijdig.

 

Over factoren die het beloop van de depressie bij ouderen voorspellen is minder bekend, terwijl kennis over het beloop van een depressie van belang kan zijn voor de te kiezen behandelstrategieën. Een recente meta-analyse toonde aan dat voornamelijk hoge leeftijd een chronisch beloop voorspelde; onduidelijk is echter of dit een onafhankelijke risicofactor is15.

 

In dit onderzoek staat de vraag centraal welke factoren het ontstaan en beloop van een depressie bij ouderen voorspellen, met inachtname van leeftijdsgerelateerde factoren die bij ouderen met een depressie een belangrijke rol zouden kunnen spelen. Daarom zal gekeken worden naar de invloed van ontstaan en / of beloop van de depressie bij ouderen van 1) somatische comorbiditeit 2) vasculaire risicofactoren en inflammatie 3) hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as activiteit 4) genetische factoren, voornamelijk het polymorfisme in de glucocorticoid receptor gen en het ApoE-gen polymorfisme en 5) cognitieve achteruitgang.

 

Comorbiditeit is bij ouderen meer regel dan uitzondering: zo is bij 55-64 jarigen en 75-79 jarigen de prevalentie van ernstige hart- en vaataandoeningen 7 respectievelijk 20, hoge bloeddruk 23 respectievelijk 38, longaandoeningen 6 respectievelijk 12, Diabetes Mellitus 6 respectievelijk 11 en cognitieve stoornissen 3 respectievelijk 19 (75-85 jarigen) (Sociaal Cultureel Planbureau 2006). Er zijn aanwijzingen dat het ontstaan en beloop van een depressie bij ouderen samenhangt met aanwezigheid of invalidering ten gevolge van somatische comorbiditeit5. Voorstelbaar is dat bij somatisch lijden een depressie optreedt en dat deze ook niet verbetert, zolang het somatisch lijden voortduurt. De centrale vraag hierbij is of het natuurlijk beloop van een depressie wordt beïnvloed door het beloop van somatisch lijden. Anderzijds is het ook mogelijk dat het beloop van een depressie het somatisch lijden beïnvloedt. De bevinding dat een depressie op latere leeftijd geassocieerd is met een verhoogde kans op lichamelijke beperkingen en mortaliteit, ondersteunen die gedachte20.

 

Een relatie tussen beloop van depressie en somatisch lijden is aannemelijk bij cardiovasculaire ziekten. Zo is aangetoond dat cardiovasculaire ziekten het risico op het ontwikkelen van een depressie vergroten12. Ook hartfalen en depressie blijken met elkaar geassocieerd, hoewel nog niet duidelijk is of hartfalen een onafhankelijke risicofactor is voor depressie en hoe andere vasculaire risicofactoren hierbij interacteren23. Van cardiovasculaire ziekten is tot nu toe niet duidelijk of zij een onafhankelijke relatie hebben met het beloop van de depressie.

 

Met inachtname van bovenstaande is atherosclerose een logische kandidaat die mede bepalend zou kunnen zijn in het beloop van een depressie. Atherosclerose is een inflammatoir proces en er zijn aanwijzingen dat depressie gepaard gaat met low-grade inflammatie13. Dit is reden om chronische inflammatie te onderzoeken op een associatie met het beloop van een depressie.

 

Er blijkt een associatie tussen low grade inflammatie en depressie, maar over de aard van deze associatie is nog veel onopgehelderd. Gaat de inflammatie vooraf aan de depressie of is de relatie omgekeerd? Helderheid over deze associatie kan licht werpen op pathofysiologische mechanisme van depressie. Daarom zal naast de associatie tussen low grade inflammatie en het beloop van depressie ook worden onderzocht hoe de longitudinale associatie is tussen low grade inflammatie en het ontstaan van een depressie bij ouderen.

 

Naast factoren zoals ziekte, zullen ook genetische factoren van invloed zijn op het beloop. Een van de kandidaten is het ApoE gen, waarvan is aangetoond dat deze een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer geeft en bovendien een rol speelt bij het ontstaan van atherosclerose24. Als een deel van de depressies bij ouderen ontstaat ten gevolge van eén of beide van deze neurodegeneratieve ziekten, is te veronderstellen dat het ApoE genpolymorfisme hierbij interacteert. Een andere kandidaat die een rol kan spelen bij het ontstaan en beloop van de depressie bij ouderen is het glucocorticoidreceptor (GR) -gen. Verstoringen van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) -as worden verondersteld betrokken te zijn bij de pathogenese van depressies9. Recente studies tonen aan dat het polymorfisme van het GR-gen een belangrijke factor is bij de grote inter-individuele variabiliteit van de HPA-as activiteit10. Aangezien onder depressieve patiënten die tekenen vertonen van een verhoogde HPA-as activiteit meer chroniciteit gezien wordt, is het de vraag wat de voorspellende waarde is van het polymorfisme van het GR-gen met betrekking tot chroniciteit1.

 

Depressies bij ouderen gaan vaak gepaard met cognitieve functiestoornissen en deze depressies hebben een negatieve invloed op het cognitief functioneren26. Naar de invloed van cognitief functioneren op het beloop van een depressie is beperkt onderzoek gedaan; hierbij bleek dat de mate van cognitief functioneren geen invloed heeft op het effect van een anti-depressieve behandeling22.  Depressies die optreden in het kader van neurodegeneratie, zouden een kenmerken beloop kunnen hebben en een specifieke aanpak behoeven. Zo toonden Bierman et al. in een transversale studie een associatie aan tussen de ernst van cognitief disfunctioneren en de prevalentie van depressieve symptomen4  Bij patiënten met een depressie en een comorbide demetie blijkt een specifieke aanpak met bijvoorbeeld non-farmacologische behandelstrategieën zeer effectief21. Als de (kenmerken van) cognitieve functiestoornissen een merker zijn voor een specifiek beloop van een depressie, dan heeft dit implicaties voor de behandeling van de individuele patiënt met een depressie waarbij tevens cognitieve functiestoornissen aanwezig zijn.

 

In de hieronder te benoemen studies zal onderzocht worden welke biologische variabelen een rol spelen bij het ontstaan, maar vooral bij het beloop van de depressie bij ouderen. De leidende gedachte is dat voornamelijk bij ouderen depressie in sterke mate samenhangt met multi-morbiditeit en genetische opmaak. In hoeverre genetische polymorfismes die samenhangen met functioneren van de HPA-as en met atherosclerose, ook van invloed zijn op het beloop van depressie bij ouderen, is tot nog toe nooit onderzocht.  Zie voor putatieve onderlinge relaties figuur 1.